توكسين البوتولينوم

توكسين البوتولينوم هو مادة سامة تفرزها كلوستريديوم البوتولينوم ، وهي البكتيريا المسؤولة عن التسمم الغذائي الذي يتعاقد بشكل عام أثناء استهلاك المواد المحفوظة الفاسدة والمسؤول عن شلل العضلات). وهو بروتين تجعله خصائصه السامة للأعصاب أقوى سم معروف بما يقدر بـ LD50 في البشر من 1 إلى 2 نانوغرام / كجم. السم قابل للتأثر بالحرارة ولكنه مقاوم للأحماض والعصائر الهضمية. خصائصه تجعله سلاحًا بيولوجيًا (سمًا في الهباء الجوي) ، وبجرعات منخفضة منتج علاجي أو جمالي.

الهيكل العام السم

الهيكل العام السم هو بولي ببتيد مع سلسلتين ، واحدة ثقيلة (H: ثقيلة) والأخرى خفيفة (L: Light). ترتبط السلسلة الثقيلة بقدرة 100 كيلو دالتون بسلسلة خفيفة بقدرة 50 كيلو دالتون بواسطة جسر ثنائي كبريتيد. تربط السلسلة الثقيلة جزيء السم بالمستقبلات العصبية ثم تسمح بنقل السلسلة الخفيفة ، التي تحمل النشاط الأنزيمي لجزيء السم. هذه السلسلة الخفيفة عبارة عن إنزيم (بروتياز) يهاجم مركب SNARE عند التقاطعات العصبية العضلية ، ويمنع الحويصلات من الاندماج في الغشاء لإطلاق أستيل كولين.

يتم تصنيع السم كمونومر بوزن جزيئي يبلغ 150.000 دالتون ، وهو غير نشط في هذا الشكل. يتكون هذا المونومر من ثلاثة مجالات. مجال به نشاط إنزيم البروتياز (زنك إندوبيبتيداز) ومجال انتقال ومجال ربط. مجال النقل هو المسؤول عن نقل السلسلة الخفيفة التي تمتلك نشاط الأنزيم البروتيني في سيتوبلازم المشبك العصبي المستهدف. يتكون مجال الربط من مجالين فرعيين بحجم مكافئ.

إقرأ أيضا:فوائد الحبة السوداء

يحتوي المجال الفرعي HC-N على بنية مشابهة للبروتينات التي تربط السكريات. يتم طي المجال الفرعي HC-C بشكل مشابه للبروتينات المعروفة بالمشاركة في وظائف ربط البروتين / البروتين. يحتوي هذا الشكل بشكل أكثر دقة على بنية β-trefoil الموجودة في العديد من البروتينات المشاركة في التعرف على البروتينات وربطها مثل IL-1 أو عوامل النمو أو مثبط التربسين … سيسمح هذا الهيكل بالارتباط مع الغشاء قبل المشبكي من خلال تفاعل مزدوج بين جزيئين مختلفين 8.

تنشيط السلسلة الخاملة

يتم تنشيط السلسلة الخاملة 150 كيلو دالتون من السم العصبي عن طريق التحلل البروتيني المحدد للحلقة المكشوفة التي تحتوي على جسر ثاني كبريتيد يربط بين السلسلة الخفيفة والسلسلة الثقيلة. يمكن أيضًا للعديد من البروتينات الداخلية (البكتيرية) أو الخارجية (الأنسجة) تنشيط هذا السم. تظل السلسلة الثقيلة والسلسلة الخفيفة مرتبطة بالروابط غير التساهمية من نوع البروتين / البروتين وبواسطة جسر ثاني كبريتيد على مستوى حلقة الانقسام. ولكن لكي يتم تشغيل الموقع النشط الموجود على السلسلة الخفيفة ، يجب كسر جسر ثاني كبريتيد. يتم ذلك في وقت الانتقال 8.

يركز الجزء المتبقي من المقالة بشكل خاص على توكسين البوتولينوم ب (BoNT / B). ربط توكسين البوتولينوم على المشبك العصبي أظهرت الدراسات ارتباط BoNT / B بـ synaptotagmin. بما في ذلك الدراسات البلورية التي تظهر ارتباط BoNT / B بالجزء خارج الخلية من synaptotagmin عبر ganglioside. إنها السلسلة الثقيلة التي تحتوي على مجال ربط synaptotagmin. استيعاب السم في المشبك أظهرت دراسات التألق المناعي أن السم و synaptotagmin يتم استيعابهما بشكل مشترك عن طريق الالتقام الخلوي عندما يتم إعادة تدوير الأخير بواسطة الخلية. إزاحة سلسلة ضوء السم في العصارة الخلوية من المشبك وبالتالي سينتهي الأمر بـ BoNT / B في حويصلة الخلية. ستشكل هذه الحويصلات جسيمًا داخليًا سيتحمض بفضل مضخات البروتون.

إقرأ أيضا:2 من الزيوت الأساسية للتدليك

إطلاق السلسلة الخفيفة في السيتوبلازم

سيؤدي هذا التحمض إلى تغيير في تشكيل مجال النقل (N-Terminal) للسلسلة الثقيلة من السم ، مما يسهل إطلاق السلسلة الخفيفة في السيتوبلازم. على وجه التحديد ، يسمح خفض الأس الهيدروجيني للسلاسل الثقيلة بتكوين رباعي رباعي يلائم غشاء الحويصلة لتشكيل المسام. هذه سبع حلزونات من مجال النقل تسمح بتكوين هذه المسام التي ستسمح للسلسلة الخفيفة بعبور طبقة الدهون الثنائية. في الواقع ، يؤدي تحمض الحويصلة أيضًا إلى تمسخ السلسلة الخفيفة التي تتغير من شكل كروي محب للماء إلى شكل كروي منصهر تتعرض أجزاءه الكارهة للماء على السطح مما يسمح بإدخالها. يتم فصل السلسلة الخفيفة عن السلسلة الثقيلة عن طريق تقليل جسر ثاني كبريتيد. هذا الذوبان الكروي له قطر أصغر من قطر المسام الذي تشكله السلسلة الثقيلة (15 Å).

بعد التعرض لدرجة الحموضة المحايدة للخلية ، فإن السلسلة الخفيفة تتجدد في العصارة الخلوية وتستعيد نشاطها الإندوبيبتيداز. يمكن تطبيق هذه الملاحظات على نقل BoNT / A على الأنماط المصلية الأخرى لتوكسين البوتولينوم. تأثير توكسين البوتولينوم على مركب SNARE استهداف بروتينات سموم البوتولينوم (BoNT) وتوكسين الكزاز على مستوى مركب SNARE. وبمجرد دخول توكسين البوتولينوم إلى سيتوبلازم المشبك ، سيرتبط بهدفه: مركب SNARE. تعمل السموم المختلفة (A to H) على بروتينات مختلفة أو على أجزاء مختلفة من بروتينات مركب SNARE. نشاط إندوبيبتيداز الزنك من توكسين البوتولينوم توكسين البوتولينوم هو إنزيم إندوبيبتيداز الزنك. أ ج

إقرأ أيضا:فطريات الجلد

السموم العصبية

أظهرت مقارنة التسلسل تسلسلًا محفوظًا للغاية يتكون من 20 حمضًا أمينيًا يقع في منتصف السلسلة الخفيفة. يحتوي هذا التسلسل على فكرة إنزيم endopeptidase الزنك: His – Glu – Xaa – Xaa – His. هذا الشكل يربط ذرة الزنك. أظهرت القياسات الفيزيائية والكيميائية أن هذه السموم العصبية تحتوي على جزيء زنك واحد لكل سم (باستثناء BoNT / C الذي يحتوي على اثنين) الذي يربط السلسلة الخفيفة. أظهرت التعديلات الكيميائية وتجارب الطفرات الموجهة بالموقع مع هذه السموم العصبية أن اثنين من بقايا الهيستيدين وبقايا جلوتامات واحدة هي روابط ذرة الزنك. يتم تنسيق هذا الزنك بواسطة His 229 و His 233 و Glu 267 في BoNT / B. يجند رابع: يسمح جزيء الماء بالتحلل المائي لرابطة الببتيد في الركيزة. تلعب جزيئات الكالسيوم أيضًا دورًا في نشاط هذه السموم.

بتعبير أدق ، المجال الحفزي عبارة عن كرة مضغوطة تتكون من خليط من حلزونات α وصفائح. توجد ذرة الزنك داخل تجويف مفتوح كبير له إمكانات كهروستاتيكية سالبة عالية. هذا الموقع التحفيزي محمي بواسطة منطقتين من الحزام على جانبي التجويف. هذا الموقع التحفيزي محمي أيضًا بواسطة مجال النقل عندما يكون الأخير مرتبطًا بالسلسلة الخفيفة. نشاط البروتين الداخلي هذا يفسد بروتين SNAP-25 (من عائلة SNARE) الذي يرتبط به توكسين البوتولينوم.

وهكذا تم تعديل بروتين SNAP-25 الذي يمنع اندماج الحويصلة المشبكية المحتوية على أستيل كولين مع غشاء البلازما للزر الطرفي للمحور العصبي: لم يعد يتم إطلاق الناقل العصبي في الشق المشبكي ، وينخفض ​​النشاط المشبكي إلى النقطة ليصبح صفرًا ، وبالتالي تسبب أعراض ضعف العضلات النموذجي للتسمم الغذائي. الاستخدامات العلاجية يتم استخدام السم للأغراض العلاجية أو التجميلية بجرعات منخفضة جدًا بحيث لا تسبب اضطرابات.

التسمم الغذائي

ومع ذلك ، يوجد التسمم الغذائي علاجي المنشأ ، بعد وقوع حادث (خطأ في الجرعة) أو جرعة زائدة من المنتجات غير المصرح بها 17. الحول ، الرأرأة ، تشنج الجفن ، الصعر منذ نهاية السبعينيات ، تم استخدام توكسين البوتولينوم أحيانًا في حالات الحول ، الرأرأة ، تشنج الجفن ، وحتى الصعر العنيد. خلل التوتر العضلي يستخدم توكسين البوتولينوم أيضًا في علاج مرض نادر أو يتيم يسمى خلل التوتر العضلي. يصيب هذا المرض ذو الأصل العصبي نقاط معينة من الجسم مثل الرقبة – يتحدث المرء بعد ذلك عن الصعر التشنجي – والجفون (تشنج الجفن) وخلل النطق التشنجي … هذا المرض غير معروف لمعظم الأطباء [المرجع. من الضروري].

إذا كنت في شك ، استشر طبيب أعصاب. له تأثير على الاضطرابات الحركية ، ولا سيما التشنج. لعدة سنوات ، تم استخدامه كحقن في النقطة الحركية للعضلة مما تسبب في شلل العضلات لتقليل الانقباضات المفرطة المرتبطة بالتشنج. التعرق وسيلان اللعاب يستخدم توكسين البوتولينوم اليوم أيضًا لعلاج مشاكل التعرق المفرط (فرط التعرق) 18،19 وسيلان اللعاب (فرط السيلان) 20 بفضل تأثير السم على مستقبلات الشبكة السمبتاوي.

متلازمة الحيز يمكن أيضًا استخدام حقن توكسين البوتولينوم أ في الطب الرياضي لعلاج متلازمات الحيز [المرجع. مستهدف]. تسبب السموم في الواقع ضعف العضلات بتركيزات منخفضة ، يليه هزال العضلات ، مما يجعل من الممكن إعادة إنشاء مساحة داخل الحيز المرضي. لذلك ، فإن هذه الحقن لها ميزة تجنب أو تأجيل عملية استئصال السكتة الدماغية المؤلمة للأشخاص الذين يعانون من هذه الحالة المرضية.

حقن توكسين البوتولينوم

صداع نصفي تشير بعض الدراسات إلى أن حقن توكسين البوتولينوم في عضلات معينة من الرأس والرقبة فعالة في علاج آلام الصداع النصفي ، ولكن تم إبطال هذه النتائج من خلال إثبات في تجربة إكلينيكية مزدوجة التعمية أن هذا هو تأثير الدواء الوهمي. وهو ما يفسر بعض النتائج الإيجابية . وفقًا لماجا ريليا ، فإن المرضى “يعتبرون لا شعوريًا أن للحقن بالضرورة تأثيرات مسكنة أكثر من الأقراص”. ” صريف يسمح استخدامه في مرضى هوس البروكس 22 بإزالة التكييف في الممارسة العملية وانخفاض قوة العضلات الناتجة عن علاج الألم المصاحب: صداع التوتر (وليس الصداع النصفي) ، وآلام المفاصل الصدغية ، ومضاعفاتها ، وكسور التيجان ، وأمراض اللثة … متلازمة تشارج تم استخدام توكسين البوتولينوم بنجاح 23 عند الولدان لعلاج زيادة إفراز اللعاب الناجم عن اضطراب وراثي نادر ، متلازمة تشارج.

اضطرابات الجهاز الهضمي يمكن استخدام توكسين البوتولينوم لعلاج عسر البلع ، تعذر الارتخاء ، تضيق البواب الضخامي ، العضلة العاصرة لتضيق أودي ، مرض هيرشسبرونغ ، الشق الشرجي ، البواسير ، في أمراض المستقيم. اضطرابات المسالك البولية يمكن استخدام توكسين البوتولينوم في حالات فرط نشاط المثانة وخلل التنسج المثاني العاصرة. جمالي يستخدم توكسين البوتولينوم في الحقن الموضعية بجرعات منخفضة لإحداث شلل عضلي مستهدف (عضلات جلد الجبهة على سبيل المثال) من أجل تقليل التجاعيد مؤقتًا (لمدة خمسة إلى ستة أشهر). بشكل عام ، نعالج ما يسمى بتجاعيد الأسد (العضلة المموجة والعضلة الهرمية) ، والعضلة الأمامية ، والألياف الخارجية للعضلة الدائرية (وتسمى تجاعيد قدم الغراب).

اكتشاف التطبيق الجمالي لتوكسين البوتولينوم

تم اكتشاف التطبيق الجمالي لتوكسين البوتولينوم بالصدفة في نهاية الثمانينيات 18. عالج طبيب العيون الدكتور جان كاروثرز مريضًا من تشنج الجفن ولاحظ توهينًا في تجاعيد المقطب. وهي تتابع البحث مع زوجها طبيب الأمراض الجلدية ، الدكتور أليستر كاروثرز. تم استقبال عرضهم الأول في مؤتمر علمي لاستخدام المنتج للأغراض الجمالية بشكل سيئ للغاية. ثم ، في الولايات المتحدة ، أصبح الاستخدام التجميلي لتوكسين البوتولينوم ظاهرة اجتماعية حقيقية. لقد صنعت ثروة معمل Allergan الذي يقوم بتسويقها. الأسماء التجارية الأخرى هي Dysport (Ipsen Laboratory) و Vistabel و Bocouture و Xeomin. غالبًا ما يتم دمج حقن توكسين البوتولينوم مع حقن حمض الهيالورونيك. الأول له تأثير شد (يريح العضلات) في حين أن الأخير له تأثير ملء التجاعيد.

غالبًا ما يكون استخدام كلتا الطريقتين مفيدًا لعلاج الوجه بأكمله. تعمل حقن البوتوكس فقط على التجاعيد الديناميكية ، أو التجاعيد من أصل عضلي ، ولها تأثير على إراحة العضلات المستهدفة. سلاح بيولوجي البيانات التاريخية في الثلاثينيات من القرن الماضي ، قامت الوحدة 731 (وحدة الحرب البيولوجية اليابانية) بزراعة كلوستريديوم بوتولينوم لدراسة تأثيرها على السجناء أثناء احتلال منشوريا. خلال الحرب العالمية الثانية ، وفقًا لفرضية أثارها بعض المؤرخين ، كان من الممكن أن يكون راينهارد هايدريش ، أحد كبار الشخصيات النازية والذي كان المساعد المباشر لهينريش هيملر ، ضحية لسلاح بيولوجي مضاد للأفراد يعتمد على استخدام توكسين البوتولينوم. توفي Obergruppenführer ، الذي أصيب بشظايا قنبلة يدوية ألقاها عليه مقاتلو المقاومة التشيك (عملية الأنثروبويد) .

التعامل مع التشخيص

عندما لم يتم التعامل مع التشخيص ، ربما بسبب التسمم الغذائي 26 ، الناجم عن .توكسين البوتولينوم الممزوج بطبقة من الغراء طلاء الرمان. خلال الصراع نفسه ، أنتجت الولايات المتحدة توكسين .البوتولينوم ، وتم إنتاج الآلاف من قنابل الأنثراكس وتوكسين البوتولينوم (يشار إليها باسم “العامل N” و “العامل X” على التوالي). الهدف هو القضاء على ألمانيا بإلقاء مئات الآلاف من هذه القنابل على 6 مدن مختارة ، آخن ، ويلهيلمشافن ، شتوتغارت ، فرانكفورت ، هامبورغ وبرلين. سيتم إلغاء مشروع الإبادة الجماعية .هذا بعد نجاح عمليات الإنزال في نورماندي. تم توفير أكثر من مليون جرعة من مضادات السموم للقوات.

في 1969-1970 ، وضع الرئيس ريتشارد نيكسون حدا لبرنامج الأسلحة البيولوجية الهجومية .الأمريكي. في عام 1972 ، حظرت اتفاقية دولية البحث عن الأسلحة البيولوجية الهجومية وإنتاجها وامتلاكها ، واتفاقية الأسلحة البيولوجية والتكسينية ، لكن الدول الموقعة لم تحترم التزاماتها ، مثل العراق أو الاتحاد السوفيتي. وهكذا يتم اختبار توكسين البوتولينوم في الموقع السوفيتي المسمى Aralsk-7 في جزيرة فوزروجدينيا في بحر آرال. في عام 1991 ، بعد حرب الخليج ، ذكر تقرير لوزارة الدفاع الأمريكية أن .العراق سيكون لديه