الخلايا الجذعية في قلب الأورام : إن وجود الخلايا الجذعية في الأورام ، الذي أكدته العديد من الدراسات ، يجعل من الضروري إعادة التفكير في آليات التسرطن. التفاعلات مع البيئة المباشرة ، وعدم الاستقرار ، والفرصة … تصبح محركاتها الأساسية.
عندما يتعلق الأمر بالسرطان ، فإن عدم التجانس هو القاعدة. أولاً ، كل نوع من أنواع السرطان فريد من نوعه. إذن ، الورم السرطاني هو نظام بيئي تتعايش فيه أنواع مختلفة من الخلايا. أخيرًا ، يجب أن نضيف عدم تجانس آخر ، هذه المرة يقع على المستوى الجزيئي ، والذي له عواقب وخيمة من حيث عدوانية المرض والمقاومة العلاجية. في الواقع ، من ناحية أخرى ، يمكن أن تكون الخلايا السرطانية مختلفة تمامًا من وجهة نظر وراثية. من ناحية أخرى ، غالبًا ما تقدم نفس المجموعة من الخلايا التي تحمل جينومات متطابقة ملفات تعريف جينية متميزة (قراءتها وترجمتها إلى بروتينات) ، مما يؤدي إلى استجابات مختلفة لنفس الجزيء السام.
جدول المحتويات
نفسها ولكن مختلفة
من خلال اتباع المسار الذي تم فتحه بواسطة ما يسمى بعدم التجانس الوظيفي ، نواجه خلايا مذهلة ، وخلايا جذعية سرطانية (يشار إليها باسم CSC) تشترك في العديد من الخصائص مع الخلايا الجذعية الجنينية ، ولا سيما عدم استقرار معين وجزء من الصدفة في عملها. . لكي نأمل يومًا ما في الحصول على علاجات فعالة ، يجب أن نتخذ المقياس الكامل لهذا التباين الوظيفي للخلايا السرطانية.
إقرأ أيضا:نصائح لمعرفة ما إذا كانت الذبحة الصدرية أو نوبة قلبيةيتضح هذا التباين الوظيفي عند استخدام خلايا سرطانية متطابقة وراثيًا لإصلاح الأورام في الحيوانات السليمة. ثم يتم ملاحظة معدلات انتشار غير متجانسة للغاية ، وكذلك الاستجابات العلاجية. هذا ما لاحظته أنتونيا كريسو ، من جامعة تورنتو ، كندا ، وزملاؤها في عام 2013. من أين يأتي هذا التباين؟
عدة أصول ممكنة. يمكن أن يكون وراثيًا ، أي بسبب التعديلات الكيميائية الحيوية للحمض النووي والبروتينات التي يلتف حولها (كروماتين الأشكال الكاملة) التي تنظم التعبير عن الجينات دون تغيير تسلسل الحمض النووي. تختلف من خلية إلى أخرى ، هذه التعديلات تقدم بالفعل تقلبًا وظيفيًا. مصدر آخر هو البيئة المكروية لخلية معينة تتكون من الخلايا والجزيئات التي تحيط بها.
والأكثر من ذلك ، حتى في بيئة متجانسة ، أن الخلايا المتماثلة وراثيًا تعبر أحيانًا عن جيناتها بشكل مختلف. لم يتم النظر في هذه النقطة الأخيرة كثيرًا في سياق السرطان. ومع ذلك ، فقد كان معروفًا لفترة طويلة ، وفي أوائل العقد الأول من القرن الحادي والعشرين ، قامت العديد من الدراسات بقياس تباين التعبير بين الخلايا بدقة. ترتبط هذه الظاهرة بالطبيعة العشوائية للأحداث التي يؤدي تعاقبها إلى التعبير عن الجينات ، مثل المواجهات بين البروتينات ، أو بين البروتينات والحمض النووي. تسمى هذه الأحداث الاحتمالية لأنها تحدث وفقًا لتحركات الجزيئات في الخلية ، والتي هي نفسها عشوائية.
إقرأ أيضا:هشاشة العظامعندما يتم مناقشة تنوع التعبير الجيني في السرطان ، فإن أهميته في الاستجابة العلاجية التي يتم طرحها غالبًا. لكن يجب علينا أيضًا أن نتساءل عن دوره في نشأة المرض نفسه وتطوره.
الخلايا الجذعية في قلب الأورام : الخلايا الجذعية الاحتمالية
ربما تكون الخلايا الجذعية مفتاحًا لفهم هذا الدور ، حيث تتميز هذه الخلايا بتعبير جيني متغير بشكل خاص. في الواقع ، لمدة عقد من الزمن ، تم الاعتراف بالتعبير الاحتمالي للجينات كمصدر لعدم التجانس الخلوي وللدونة في سلوك الخلايا الجذعية الجنينية والبالغة. من شأنه أن يساهم في قدرتها على توفير العديد من أنواع الخلايا المتميزة (نتحدث عن تعدد القدرات أو تعدد القدرات).
تفسر الاختلافات في التعبير الجيني وما يرتبط به من عدم تجانس للخصائص الخلوية تنوع المصير الخلوي للخلايا الجذعية. بالإضافة إلى ذلك ، يتم تعديل مستوى التباين في التعبير الجيني أثناء التطور والتمايز الذي يتم خلاله إنشاء نوع خلية مستقر. أظهرت العديد من الدراسات أنه بعد مرحلة من التباين القوي والواسع النطاق ، تتحرك الخلايا تدريجياً نحو ملامح تعبير جيني أكثر تجانساً وتنسيقاً ومقيدة حيث يتم التعبير عن عدد أقل من الجينات. ثم يتقلص الكروماتين تدريجياً ، ويتبنى تكوينًا مغلقًا يقلل من الوصول إلى الجينات وبالتالي يحد من تعبيرها.
إقرأ أيضا:معلومات عن اللحوم،انواعها،فوائدها و مضارهالذلك يبدو التعبير المتغير للغاية مهمًا أو حتى ضروريًا للخلايا الجذعية لتكون قادرة على اتخاذ مسارات تخصص مختلفة. ثم يحدث استقرار التعبير أثناء التطور والتمايز ، عندما تنحشر الخلايا تدريجيًا في شبكة من التفاعلات الخلوية والاتصالات الخاصة بالأنسجة التي تتمايز فيها. يبقى أن نفهم كيف يحدث هذا الاستقرار.
وفقًا لوجهة النظر الكلاسيكية الحتمية للبيولوجيا الجزيئية
وفقًا لوجهة النظر الكلاسيكية الحتمية للبيولوجيا الجزيئية ، فإن هذا التثبيت مبرمج في الجينوم: تؤدي اللوائح المحددة للجينات إلى التمايز وفقًا لمخطط مشفر في الجينوم. ومع ذلك ، فإن تحقيق مثل هذا المخطط يتطلب لوائح دقيقة ومستويات دقيقة من التعبير الجيني والتي تبدو غير متوافقة مع التعبير العشوائي للغاية للجينات في الخلايا الجذعية.
قد تكون النظرية البديلة هي اعتبار أن الجينات يتم التعبير عنها بطريقة احتمالية وأن ظهور خصائص التمايز هو ظاهرة عشوائية. في هذه الحالة ، يكون التعبير عن الجينات مستقرًا فقط لاحقًا ، أثناء عملية الانتقاء ، بواسطة البيئة الخلوية ، للخلايا التي تعبر عن الخصائص “الملائمة”: فقط الخلايا القادرة على إنشاء التفاعلات. والمستقرة والاستقرار سيتم الحفاظ على الاتصالات مع هذه البيئة. على سبيل المثال ، فقط الخلايا التي تحمل على سطحها ترسانة البروتينات القادرة على التواصل مع خلايا الكبد هي التي ستُحفظ في الكبد.
هذه العملية ذات المرحلتين ، ولا سيما دور التفاعلات الخلوية أثناء تثبيت التعبير الجيني أثناء التطور ، يمكن أن تفسر ، عندما تنعكس الظاهرة ، الإصابة بالسرطان. يمكن ربط هذه العملية بفقدان توازن الأنسجة هذا (انظر أهمية البقاء على اتصال ، بقلم J.-P.Capp ، الصفحة 40): ستكون النتيجة إنتاج خلايا غير مستقرة من وجهة نظر الجين. التعبير ، إما خلايا غير متمايزة أو غير متمايزة ، وبالتالي الخلايا الجذعية السرطانية ، الخلايا الجذعية السرطانية.
ومع ذلك ، فإن مثل هذه الخلايا متورطة بالفعل في هذه المراحل المبكرة من السرطان. شهد المفهوم القديم جدًا لـ SCC اهتمامًا متجددًا في السنوات الأخيرة بفضل التأكيدات التجريبية العديدة التي تشير إلى تدخلات علاجية أكثر فعالية. تفترض نظرية CSC هذه أن نمو الورم مدعوم بمجموعة من الخلايا التي احتفظت بخصائص الخلايا الجذعية.
الخلايا الجذعية في قلب الأورام : نسبة صغيرة فقط من خلايا الورم ستكون قادرة على دعم نموه
وبالتالي ، فإن نسبة صغيرة فقط من خلايا الورم ستكون قادرة على دعم نموه. من خلال الانقسام ، فإنها توفر خلايا ابنة يكون تمايزها غير مكتمل والتي تتكاثر بسرعة (على عكس CSC). تشكل هذه الخلايا غالبية الورم.
في الواقع ، هذه الخلايا الوليدة لا تتجدد ذاتيًا ، أي أنها غير قادرة على إنتاج خلايا وليدة في نفس حالة التمايز مثلها. بالإضافة إلى ذلك ، فهي غير قادرة على تكوين أورام جديدة في الحيوانات السليمة (انظر الشكل في الصفحة المقابلة). فيما يتعلق بهاتين النقطتين ، فإنها تختلف عن الخلايا الجذعية السرطانية.
تحل فرضية CSC عدة أسئلة. أولاً ، يشرح بشكل أفضل أصل عدم التجانس الوظيفي والخلوي داخل الأورام ، لأنه يمكن إنشاء أنواع مختلفة من الخلايا من خلايا سيئة التمايز. بعد ذلك ، يقدم منظورًا جديدًا لظهور المقاومة العلاجية. دعونا بالتفصيل.
التغلب على المقاومة؟
منذ بدايات العلاج الكيماوي والعلاج الإشعاعي ، عرفت ظواهر المقاومة ووصفها وخوف منها. حتى العلاجات الجديدة المستهدفة ، التي تستهدف جينًا محددًا أو أكثر ، تؤدي أيضًا إلى الظهور السريع للخلايا المقاومة ، مما يعني أنه يجب أن تقترن بالعلاجات الكيميائية القياسية ، غالبًا بفاعلية محدودة. طرح علماء الأحياء عدة فرضيات لشرح هذه المقاومات وإحدى هذه الفرضيات تتضمن SCCs.
هذه الخلايا ، كما رأينا ، تتكاثر قليلاً في الورم ، على عكس الخلايا الوليدة الأكثر تمايزًا التي تنتجها. ومع ذلك ، فإن غالبية العلاجات الكيميائية والعلاج الإشعاعي تستهدف الخلايا التكاثرية (انظر الشكل في الصفحة التالية) من خلال استهداف عمليات تكاثرها بدقة. وبالتالي ، فإن الخلايا الجذعية السرطانية سوف تفلت من العلاج وتراكم المزيد من التغييرات الجينية ، وتطور مقاومة جديدة وتنقلها إلى الخلايا الوليدة الجديدة ، مما قد يؤدي إلى سرطانات ثانوية تكون أكثر مقاومة للعلاج من الأورام الأولية.
وقد لوحظت هذه الظاهرة بالفعل على وجه الخصوص في سرطانات الثدي ، حيث أظهرت الأورام الثانوية ، بعد العلاج الكيميائي ، زيادة كبيرة في نسبة الخلايا الجذعية السرطانية ، لأن الخلايا الأخرى فقط هي التي قُتلت بسبب العلاج. وبالتالي ، فإن SCC ستكون مسؤولة عن تكرار الورم ، بعد فترة من الهدوء الظاهر. تم التوصل إلى نتيجة مماثلة مع ورم أرومي دبقي (ورم في المخ). لذلك ستكون الخلايا الجذعية السرطانية هي الوحيدة القادرة على دعم نمو الورم والسماح بعودة الورم بعد فشل العلاج.
الخلايا الجذعية في قلب الأورام : عززت دراسات أخرى نظرية SCCs
عززت دراسات أخرى نظرية SCCs. على سبيل المثال ، يظهر دورها الآن في تطور الأورام الصلبة الداخلية (المخ والأمعاء والجلد وما إلى ذلك). استخدمت هذه الدراسات في تقنيات تتبع خط الخلايا الحية لإثبات وجود الخلايا الجذعية السرطانية (انظر الشكل في الصفحة السابقة) ، واستنتاجها هو أنه من الضروري استهداف والقضاء على الخلايا الجذعية السرطانية للقضاء على السرطان. هذا الهدف يمثل تحديًا حقيقيًا بسبب قلة تكاثر هذه الخلايا. لذلك لا يمكننا أن نهدف إلى تقسيم هذه الخلايا.
تعد نظرية السرطان التي يتم تطويرها حاليًا أحد أشكال النظرية الجينية الكلاسيكية: بالإضافة إلى الطفرات المتضمنة تقليديًا ، يجب أن نضيف تلك الجينات للتجديد الذاتي والجينات الأخرى الخاصة بالخلايا الجذعية. بالإضافة إلى ذلك ، طرح البعض حقيقة أن الجينات الورمية التقليدية قادرة على التسبب في “إعادة البرمجة اللاجينية” .للخلايا: فهي تساهم بشكل أقل في تطور السرطانات عن طريق تحفيز تكاثر الخلايا أكثر من التسبب في “إعادة البرمجة التنموية” .للخلية المصابة. على المستوى اللاجيني ، تتوافق الحالة السرطانية جيدًا مع العودة إلى حالة السماح للكروماتين ، وهي شكل مفتوح ، و “فقدان المعلومات التنموية” على هذا المستوى:
وبالتالي فإن “إعادة البرمجة” هذه بسبب التغيرات الجينية التي تؤدي إلى الإصابة بالسرطان سيكون لها تأثير. “إعادة تهيئة” حالة التعبير اللاجيني والجيني للخلايا السليمة في البداية. ستكون النتيجة وجود الخلايا الجذعية السرطانية والتمايز الشاذ والمرضي لهذه الخلايا. بالإضافة إلى ذلك ، فإن الأحداث الجينية الأولية. التي سيكون لها الدور الرئيسي في التسبب في إعادة برمجة الورم هذه ستصبح عديمة الفائدة لتطور الورم بمجرد اكتمال إعادة البرمجة. هذا من شأنه أن يفسر سبب عدم استمرار هذه التعديلات أو ملاحظتها بشكل شائع.
الخلية الأصلية
سؤال مهم آخر يتعلق بـ “الخلية الأولية” للسرطانات. بمعنى آخر ، هل نجد في أصل السرطانات خلية جذعية طبيعية أم خلية متمايزة غير متمايزة؟ الفرضية الأولى مدعومة بدراسة تصف الارتباط الرياضي بين تكرار ظهور السرطانات في أنسجة معينة وتكرار انقسامات الخلايا الجذعية في قاعدة تجديد هذه الأنسجة ، وبالتالي تواتر الطفرات التي تظهر في هذه الأنسجة. الأنسجة والخلايا عندما تنقسم.
