الميكروبات و السرطان

الميكروبات و السرطان : كيف نفسر التباين في فعالية العلاجات المناعية ضد السرطان؟ من خلال تدخل الجراثيم المعوية. نحن الآن نكتشف كيف يمكن تعديله لمحاربة الأورام بشكل أفضل.

في عام 2018 ، مُنحت جائزة نوبل للطب بالاشتراك للأمريكي جيمس أليسون والياباني تاسوكو هونجو. وضع كلاهما الأسس لطريقة جديدة لعلاج السرطان من خلال مساعدة الجهاز المناعي على استعادة كفاءته الجيدة في التعرف على الخلايا السرطانية والقضاء عليها ، والتي تمكنت من خلال عدة آليات من قفل دفاعاتنا. إنه علاج مناعي يعتمد على مثبطات نقاط التفتيش المناعية. أحدثت هذه الاستراتيجية .

التي تم تطويرها على مدار العقد الماضي ، ثورة في علاجات السرطان من خلال تحسين تشخيص العديد من المرضى الذين يعانون من مجموعة واسعة من الأورام الخبيثة ، مثل سرطان الرئة وسرطان الجلد النقيلي وسرطان الكلى. ومع ذلك ، لا يستجيب جميع المرضى للعلاجات المناعية بالطريقة نفسها: البعض غير حساس تجاهه بينما يتمكن الآخرون من الشفاء. كيف نفسر هذا التفاوت؟ يوجد جزء من الإجابة بلا شك في الأمعاء والميكروبات التي تستضيفها. في الواقع ، اكتشفنا مؤخرًا روابط غير متوقعة بين هذه الكائنات الحية الدقيقة والسرطانات ، متحدة للأفضل وأحيانًا للأسوأ.

مساعد الميكروبات؟

الأسوأ ؟ نحن نعلم السرطانات التي تعزى إلى الالتهابات ، على سبيل المثال أن تصيب المعدة بسبب بكتيريا هيليكوباكتر بيلوري.. ومع ذلك ، فإن الجراثيم تلعب أيضًا دورًا في التسرطن ، أي تطور الخلايا السرطانية. وبشكل أكثر تحديدًا ، حددت الدراسات عدة أنواع من البكتيريا تشارك في ظهور أكثر من 20٪ من السرطانات البشرية. أظهر العمل على الفئران أيضًا أن البكتيريا تعزز تكاثر الخلايا السرطانية وانتشارها. على عكس ما قد يعتقده المرء ، لا تقتصر هذه التأثيرات على سرطانات أعضاء الجهاز الهضمي فقط ، مثل المعدة والقولون ، ولكنها تمتد أيضًا إلى أعضاء بعيدة: الثدي والرئة والكلى والبروستاتا والمثانة … تتضمن إحدى الآليات المعنية التهابًا. عندما يختل التوازن بين المضيف والميكروبات ، يصبح معممًا ويصبح مزمنًا ،

إقرأ أيضا:تقاليد رائعة لعيد الميلاد

الميكروبات و السرطان : الالتهاب ليس السبب دائمًا.

لكن الالتهاب ليس السبب دائمًا. هذا هو الحال ، على سبيل المثال ، مع سرطان الكبد. كشف فريق تشي ما من المعاهد الأمريكية للصحة (NIH) في بيثيسدا ، الولايات المتحدة ، وفريقها أن الأحماض الصفراوية هي المتورطة هنا. يتم إنتاج مشتقات الكوليسترول هذه عن طريق الكبد ويتم إطلاقها في الجهاز الهضمي للمساعدة في هضم الدهون. يتم أيضها أيضًا بواسطة بكتيريا الكائنات الحية الدقيقة ، ولا سيما تلك الموجودة في جنس المطثية ، والتي تحول ما يسمى بالأحماض الصفراوية “الأولية” إلى مركبات ثانوية .

ومع ذلك ، فإن الأول يشكل جزيئات رسول. ينتقلون إلى الكبد عن طريق الوريد البابي ، ويعززون عبرإنتاج السيتوكينات (CXCL16) بواسطة الخلايا الظهارية التي تبطن الشعيرات الدموية الكبدية ، وتوظيف الخلايا الليمفاوية التائية القاتلة الطبيعية المزودة بمستقبلات CXCR6. وخلايا الدم البيضاء هذه لها عمل مضاد للورم ومضاد للنقائل. وبالتالي ، عندما تكون الكلوستريديوم وفيرة جدًا ، وهذا هو الحال مع نظام غذائي غني بالدهون ، تقل كمية الأحماض الصفراوية الأولية وكذلك الحماية المضادة للأورام التي توفرها هذه المركبات.

بكتيريا كلوستريديوم الأمعاء

تقوم بكتيريا Clostridium في الأمعاء باستقلاب الأحماض الصفراوية من المرحلة الابتدائية إلى الثانوية. ومع ذلك ، فإن الأول ، عند نقله إلى الكبد ، يعزز إنتاج CXCL16 بواسطة الخلايا الظهارية في الشعيرات الدموية الكبدية. يشارك هذا السيتوكين في تجنيد الخلايا الليمفاوية القاتلة الطبيعية عبر مستقبلات CXCR6 ، حيث تعمل خلايا الدم البيضاء هذه على إبطاء عملية تكوين الأورام وخاصة تطور النقائل عند حدوث السرطان لأول مرة.

إقرأ أيضا:لماذا يجب أن نختار الشوكولا العضوية

يؤدي حدوث اضطراب في تكوين الجراثيم المعوية ، على سبيل المثال مع طعام غير متوازن ، إلى زيادة تواتر وخطر انتكاس بعض أنواع السرطان. يذهب تأثير الجراثيم إلى أبعد من ذلك ، لأنه يرتبط أيضًا بفعالية العلاجات ضد السرطان ، وخاصة العلاجات المناعية القائمة على مثبطات نقاط التفتيش المناعية. باي طريقة ؟ دعونا أولاً نرى ما تتكون منه هذه العلاجات.

الميكروبات و السرطان : ارفع الفرامل على جهاز المناعة

نقاط التفتيش هذه هي عناصر تنظيمية فسيولوجية تحمي الجسم حيث يستجيب الجهاز المناعي لمسببات الأمراض عن طريق منعه من السباق. غير المنضبط ، فإن رد الفعل المناعي سوف يبتعد ويؤدي إلى عكس نظام المناعة ضد الأعضاء والأنسجة السليمة للفرد. يتضمن هذا التحكم إنتاج الخلايا اللمفاوية التائية لجزيئات مثل “مستضد سام للخلايا -4 مرتبط بالخلايا اللمفاوية التائية” (CTLA-4). و “بروتين موت الخلية المبرمج -1” (PD-1).

إحدى الآليات الأساسية التي تفلت من خلالها الأورام من الجهاز المناعي هي تعزيز نشاط نقاط التفتيش هذه ، مما يؤدي إلى “نوم” الاستجابة المضادة للورم. تعمل مثبطات نقاط التفتيش المناعية .

مثل الأجسام المضادة أحادية النسيلة المضادة لـ PD-1 و CTLA-4 ، على إيقاظ جهاز المناعة وإعادة تنشيط الاستجابات المضادة للورم. تم تطوير العديد من .هذه المثبطات والموافقة عليها في علاج العديد من أنواع السرطان بما في ذلك الورم الميلانيني النقيلي وكذلك سرطان الرئة والكلى.

إقرأ أيضا:تسوس الأسنان

على الرغم من الفعالية السريرية لهذه المركبات

ومع ذلك ، على الرغم من الفعالية السريرية لهذه المركبات ، يستمر المرض في التقدم في أكثر من 70٪ من المرضى. تسبب هذه العلاجات أيضًا آثارًا جانبية جديدة من نوع المناعة الذاتية . لا سيما التهاب القولون والتهاب الرئة ، وهما التهابان خطيران يصيبان الأمعاء والرئتين على التوالي . بالإضافة إلى البهاق ، ونقص تصبغ الجلد بسبب تدمير الخلايا الصباغية ، وهي الخلايا التي تنتج الميلانين. اليوم .

أحد الأهداف الرئيسية في علم الأورام هو فهم آليات المقاومة لمثبطات نقاط التفتيش المناعية وتحديد المؤشرات الحيوية الجديدة من أجل التنبؤ بالاستجابة السريرية. التحدي هو تحديد المرضى الذين ستعمل العلاجات معهم بشكل صحيح للحصول على رعاية أفضل.

هذا هو المكان الذي تظهر فيه جراثيم الأمعاء مرة أخرى ، وهذه المرة للأفضل ، لأن العديد من الدراسات ، بما في ذلك تلك من مجموعتنا ، أظهرت أن تكوينها وتنوعها يؤثران على فعالية الاستجابات المناعية المضادة للورم التي تسببها مثبطات نقاط التفتيش ، ولكن أيضًا في ظاهرة المقاومة التي لوحظت في بعض المرضى.

الميكروبات و السرطان : إعادة اكتشاف

تذكر أنه منذ بضع سنوات فقط ، كانت البكتيريا مرتبطة بالأمراض فقط ، وبُذلت محاولات للقضاء عليها. لقد كان العصر الذهبي للطب العلاجي في البلدان الصناعية . حيث تميز بالإفراط في استهلاك المضادات الحيوية والنظافة المفرطة. هذه الممارسات ، المسؤولة عن زيادة متوسط ​​العمر المتوقع لعامة السكان .أنقذت بلا شك الملايين من الناس من الالتهابات البكتيرية. ومع ذلك ، من خلال تدمير البكتيريا الضارة والانتهازية . فقد قلبنا البكتيريا الأخرى التي نؤويها في أجسامنا ، على سبيل المثال ، ميكروبيوتا الأمعاء . والتي نعيش معها في تعايش. لكننا مرتبطون به لدرجة أنه من المناسب الآن أن نرى فينا هولوبيونات ،

تمثل الجراثيم المعوية البشرية نظامًا إيكولوجيًا معقدًا ومترابطًا ، يجمع بين أكثر من 10 13 بكتيريا وعتيقة وفطريات وفيروسات. يتشكل تكوينه من خلال العوامل الوراثية ، ولكن أيضًا العوامل البيئية المتعلقة بالنظام الغذائي ، والأدوية ، والتشكل … لقد تم التقليل من أهمية ومشاركة الكائنات الحية الدقيقة في الحفاظ على التوازن في عمل جسم الإنسان لفترة طويلة أو حتى تجاهلها. لقد ولت تلك الأيام ، والآن تم الاعتراف بالميكروبات كلاعب أساسي في فسيولوجيا الإنسان وصحته ، ويمتد مجال عملها ليشمل علم الأعصاب والطب النفسي وأمراض المعدة والمناعة والتمثيل الغذائي …

هذا مجرد إعادة اكتشاف

هذا مجرد إعادة اكتشاف ، لأن الأهمية المعطاة لتكوين الجراثيم المعوية وإمكانية تعديلها بشكل إيجابي ليست جديدة. إذا كنت في الرابع عشر قرن، وصفت قه كونغ إدارة “حساء الأصفر” في الطب الصيني لعلاج الإسهال الحاد والتسمم الغذائي. ومع ذلك ، فإن هذا المشروب ليس أكثر من نقل للميكروبات البرازية ، كما نعرفها اليوم.

الميكروبات و السرطان : الجراثيم العلاجية

لذلك في فريق Laurence Zitvogel ، كنا من بين أول من أظهر أن تناول المضادات الحيوية قبل إعطاء مثبطات نقطة التفتيش المناعية قلل من الاستجابة للعلاج لدى مرضى سرطان الرئة والكلى والمثانة: تقدم السرطان بشكل أسرع وكان البقاء على قيد الحياة بشكل عام أقصر من .المرضى الآخرين. منذ ذلك الحين ، تم تأكيد هذا الارتباط السلبي بين المضادات الحيوية .والعلاج المناعي على نطاق واسع وتعميقه في العديد من الدراسات بما في ذلك أكثر من 5000 مريض حول العالم في عدة أنواع من السرطان. وقد لوحظت نفس الروابط في العديد من نماذج الفئران.

والمثير للدهشة أن تأثير المضادات الحيوية عبر الميكروبات على الاستجابة لعلاجات السرطان لا يقتصر على العلاجات المناعية وحدها. في الواقع ، في المرضى الذين يخضعون لعملية زرع نخاع العظم ، قد يكون تناول المضادات الحيوية مرتبطًا بمرض الكسب غير المشروع مقابل المضيف (على عكس رفض الزرع ، هنا تهاجم الخلايا المزروعة المتلقي) في الأمعاء ، ولكن أيضًا يؤدي إلى انخفاض معدل بقاء المرضى بشكل عام يتم إجراء نفس الملاحظة في المرضى الذين عولجوا بالعلاج الكيميائي دون معرفة كيفية شرحه.

اختلال تكوين الجراثيم المعوية

وبالتالي ، فإن اختلال تكوين الجراثيم المعوية وغياب أنواع معينة من البكتيريا .يمكن أن يتداخل مع فعالية العلاجات المضادة للسرطان ، ولكن أي منها؟ في نماذج الفئران من الأورام المعالجة بمضاد CTLA-4 أو مثبطات أخرى لنقاط التفتيش المناعية . تحفز باكتيرويديز الهشة و Bifidobacterium استجابة مضادة للورم قوية وفعالة تؤدي إلى انخفاض كبير في حجم الورم.

في عام 2018 ، أظهرت ثلاثة فرق بشكل مستقل ، في الدراسات المنشئة ، أنه يمكن تقسيم مرضى السرطان وفقًا لاستجابات إكلينيكية راسخة إلى “مستجيبين” و “غير مستجيبين” لمثبطات نقاط التفتيش وفقًا لتكوين الميكروبات المعوية ووفرة بعض البكتيريا. أولاً ، من خلال التسلسل الميتاجينومي ، أظهرنا زيادة في Akkermansia muciniphilaفي الميكروبات المعوية للمرضى المصابين بسرطان الرئة أو الكلى كانت مرتبطة بنتيجة سريرية مواتية استجابة لمضاد PD-1. بعد ذلك.

الميكروبات و السرطان : ميكروبيوتا الأمعاء

درس فريق جينيفر وارجو ، في جامعة تكساس ، هيوستن ، الولايات المتحدة الأمريكية . ميكروبيوتا الأمعاء للمرضى الذين يعانون من سرطان. الجلد النقيلي الذين عولجوا بأدوية مضادة لـ PD-1: أولئك الذين استجابوا للعلاج كان لديهم كمية كبيرة في ميكروبيوتا الأمعاء. لديهم من جنس البراز و المجرة ، بينما في المرضى غير المستجيبين ، بكتيريا من رتبة Bacteroidalesكانت وفيرة. وأخيرا، حلل توماس Gajewski، من جامعة شيكاغو، الولايات المتحدة الأمريكية. ومجموعته من الجراثيم أمعاء المرضى الذين يعانون من سرطان الجلد المنتشر تعامل مع مثبطات نقطة تفتيش ووجد زيادة في المستجيبين. من ثمانية أنواع الجراثيم بما في ذلك الشقاء الطويل ل . في الفئران ، أدى وجود هذا النوع في أمعاء الحيوانات الحاملة للورم إلى تحسين فعالية العلاج المناعي.

“حساء أصفر” في القائمة

لتعميق هذه النتائج ، تم إجراء عمليات زرع جراثيم برازية باستخدام براز من مرضى مستجيبين وغير مستجيبين في الفئران الممحوضة ، أي الفئران التي تفتقر إلى الميكروبات منذ الولادة ، أو التي تلقت المضادات الحيوية. عولجت القوارض المصابة بالأورام بمثبطات نقاط التفتيش. في الدراسات التي أجراها فريقنا وفريق جينيفر وارجو ، لوحظ وجود استجابة أفضل لمضاد PD-1 في الفئران التي تتلقى ميكروبيوتا للمرضى المستجيبين مقارنة بتلك المستعمرة بالميكروبات من غير المستجيبين.