لقاحات الحمض النووي : بعد عدة بدايات وإخفاقات خاطئة ، دخل جيل جديد من لقاحات وعقاقير الحمض النووي العاري في التجارب السريرية.
قبل عشر سنوات ، اختبر العلماء في المعاهد الأمريكية للصحة (NIH) نوعين جديدين من اللقاحات ضد فيروس نقص المناعة البشرية (HIV) ، الإيدز. يتألف أحدها من حلقات DNA ، وهي بلازميدات ، يحمل كل منها جينًا يشفر بروتينًا فيروسيًا ؛ يحتوي المنتج ، المسمى بلقاح DNA ، على خمسة جينات في المجموع. تضمن اللقاح الثاني فيروسًا غديًا يحمل جينًا يشفر بروتينًا فيروسيًا. في الحالة الأولى ، كان من المفترض أن يتسبب اللقاح في إنتاج خلايا المتلقي نفسها لخمسة بروتينات من فيروس نقص المناعة البشرية بحيث تثير ردود فعل مناعية ضد الفيروس. في الحالة الثانية ، كان من المفترض أن يحفز ناقل الفيروس الغدي الخلايا المناعية بينما يوجهها ضد البروتين الفيروسي.
جدول المحتويات
كانت نتائج التجارب السريرية للقاح الحمض النووي سلبية
كانت نتائج التجارب السريرية للقاح الحمض النووي سلبية ، مما شكل ضربة كبيرة لأولئك الذين آمنوا بهذا النهج. كان رد فعل الأشخاص الذين تم تطعيمهم ضعيفًا ضد البروتينات الخمسة للفيروس ، إذا كان هناك أي رد فعل. على العكس من ذلك ، كانت الاستجابة المناعية للقاح الفيروس الغدي الثاني المعدل قوية. بالنسبة للباحثين وشركات الأدوية ، يبدو أن الفيروسات الغدية هي الحل الأفضل للجسم لإنتاج بروتينات لقاح فيروس نقص المناعة البشرية.
إقرأ أيضا:كيف تختار هدية عيد الميلاد المثالية؟ومع ذلك ، مقتنعًا بأن لقاحات الحمض النووي لا تزال واعدة ، عاد العلماء إلى العمل للبحث عن طرق لجعلها أكثر فعالية. بدأت هذه الجهود تؤتي ثمارها. أظهر جيل جديد من اللقاحات القائمة على البلازميد ، في الدراسات البشرية والحيوانية ، بعض الفعالية مع الاحتفاظ بالسلامة والفوائد الأخرى التي تجذب لقاحات الحمض النووي. يتم الآن توسيع نفس الاستراتيجية لتشمل أشكالًا أخرى من العلاج المناعي وإدارة الأدوية. يمكن أن تساعد اللقاحات والعلاجات القائمة على الحمض النووي يومًا ما في مكافحة العديد من الأمراض التي تفتقر حاليًا إلى العلاج الفعال.
لقاحات الحمض النووي : لقاحات الحمض النووي تكتسب قوة دفع في أوائل التسعينيات
عندما بدأت لقاحات الحمض النووي تكتسب قوة دفع في أوائل التسعينيات ، اتضحت بساطتها على الفور. المكونات الرئيسية للقاح هي البلازميدات ، أي تراكيب الحمض النووي التي تدمج الجينات التي تشفر بروتينًا واحدًا أو أكثر للعامل الممرض ، والخلايا التي تستقبل هذه البلازميدات ستنتج هذه البروتينات ، لكنها لن تحتوي على تعليمات لصنع العامل الممرض بأكمله.
عندما يدخل البلازميد إلى الخلية المتلقية – المعروفة باسم الخلية المضيفة ، من خلال عملية تعداء – تبدأ الآلية الجزيئية التي تقوم عادة بفك تشفير الحمض النووي في قراءة الجين الخاص بالعامل الممرض الذي يتم إدخاله فيه. يصنع البروتين المطلوب ، الذي تتعرف عليه الخلايا المناعية على أنه غريب ، كما لو كان الجسم مصابًا. ثم يطور الجهاز المناعي استجابة محددة من هذا العامل ، الذي يحتفظ بذاكرة طويلة المدى ، مما يجعله قادرًا على الاستجابة بقوة أكبر وبسرعة أكبر ضد البروتين الغريب في حالة حدوث عدوى جديدة. وبالتالي ، فإن الإدخال البسيط لبلازميد يحمل جينًا يمكن أن يحمي من العامل الممرض.
إقرأ أيضا:روبرت غراسقدم لقاحات الحمض النووي نظريًا العديد من المزايا
بالإضافة إلى بساطتها ، تقدم لقاحات الحمض النووي نظريًا العديد من المزايا مقارنة باللقاحات التقليدية. على سبيل المثال ، لتطوير لقاح الأنفلونزا ، من الضروري التعامل مع الفيروسات “الحية” وزراعتها ، وتستغرق عملية الإنتاج ما لا يقل عن أربعة إلى ستة أشهر. بعد تطوير اللقاح ، يجب حفظه في درجة حرارة منخفضة. لقاحات الدنا أسهل في الإنتاج ومستقرة في درجة حرارة الغرفة.
ميزة أخرى كانت حاسمة في إعادة هذه التكنولوجيا إلى العمل: اللقاح لا يؤدي إلى استجابة مناعية ؛ فقط البروتين المشفر بواسطة جين البلازميد ، بعد تصنيعه بواسطة الخلايا ، يجذب انتباه حراس المناعة. لذلك يمكن استخدام البلازميدات بشكل متكرر في نفس الشخص لتوصيل جينات مختلفة ، دون الخوف من المناعة تجاه اللقاح نفسه.
في التجارب المبكرة للقاحات الحمض النووي ، تسببت الاستجابات المناعية الضعيفة في فشل المشروع. ربما كانت هذه الإخفاقات ناتجة عن حقيقة أن البلازميدات لم تدخل عددًا كافيًا من الخلايا ؛ وعندما دخلت ، لم تنتج الخلية المضيفة ما يكفي من البروتينات التي يمكن أن تؤدي إلى استجابة مناعية.
لقاحات الحمض النووي : منافس غير كفء
ومع ذلك ، فإن النهج المتنافس لناقلات الفيروس الغدي واجه في النهاية عقبة أكبر. في عام 2007 ، بدأ مختبر ميرك للصناعات الدوائية التجربة السريرية خطوة ، وهي دراسة واسعة النطاق للقاح فيروس نقص المناعة البشرية باستخدام ناقل غدي يسمى AdHu5 لنقل الجينات الفيروسية. وقد تلقى حوالي 3000 شخص لم يكونوا مصابين بفيروس نقص المناعة البشرية اللقاح أو الدواء الوهمي.
إقرأ أيضا:نصائح لمساعدة طفلك على النوم بأمانمع تقدم التجربة ، ظهرت علامة مقلقة: الأشخاص الذين تلقوا اللقاح لم يكونوا يتمتعون بحماية أفضل من أولئك الذين تلقوا الدواء الوهمي. حتى أنهم بدوا أكثر عرضة للعدوى. أشار إحصاء منتصف المدة للدراسة إلى أن 49 من أصل 914 رجلاً في المجموعة التي تم تلقيحها أصيبوا بفيروس نقص المناعة البشرية ، مقارنة بـ 33 من أصل 922 رجلاً في مجموعة الدواء الوهمي. خلال صيف عام 2009 ، تم تعليق اختبار الخطوة.
لا تزال البيانات قيد التحليل.
لا تزال البيانات قيد التحليل. لكن بعض العناصر تشير إلى أن متجه AdHu5 سيكون متورطًا. في الأشخاص الذين لديهم مناعة موجودة مسبقًا ضد الفيروس الغدي المقابل للناقل – فيروس نزلات البرد الشائع – ربما يكون الجهاز المناعي قد هاجم اللقاح نفسه. ومع ذلك ، من غير المعروف سبب ظهور أولئك الذين تم تطعيمهم أكثر عرضة للإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية.
في السنوات التي سبقت التجربة ، حاول الباحثون إيجاد حلول لمشاكل الجيل الأول من لقاحات البلازميد. كانت جهودهم تهدف بشكل أكثر تحديدًا إلى تحسين تغلغل البلازميدات في الخلايا ، وزيادة إنتاج بروتينات اللقاح وتعزيز الاستجابات المناعية بالمواد المساعدة.
نتج عن هذا العمل طرق جديدة لإعطاء اللقاحات. إنهم قادرون على إدخال البلازميدات في عدد أكبر من الخلايا المستهدفة ، بما في ذلك الخلايا المناعية. على سبيل المثال ، البقع عبر الجلد وغيرها من الأنظمة التي لا تحتاج إلى إبر ، مثل Gen Gun و Bioject ، والتي تستخدم الهواء المضغوط لحقن اللقاح ، وتوصيل البلازميدات إلى الجلد ، حيث يوجد تركيز عالٍ من الحراس المناعيين.
تعمل هذه الطرق أيضًا على إجبار البلازميدات جسديًا على تكوين خلايا أكثر وأكثر من الحقن بإبرة. من أجل إعطاء اللقاحات في العضلات أو الجلد باستخدام حقنة لتحقيق نتائج مكافئة لتلك الخاصة بأجهزة الهواء المضغوط ، يمكن أن يتبع الحقن بالتثقيب الكهربائي: تحت تأثير سلسلة من النبضات الكهربائية ، يتم فتح المسام مؤقتًا في الخلية الأغشية ، مما يسهل على البلازميدات دخول الخلايا المستهدفة. يمكن أن يزيد Electroporation من عدد البلازميدات التي تدخل الخلايا حتى 1000 مرة.
لقاحات الحمض النووي : ولادة جديدة للحمض النووي
كما تم تحسين التركيبات الجينية القائمة على البلازميدات. يمكننا الآن أن نجعل الخلية تقرأ تعليمات الجين حتى يسهل تنفيذها. في الكود الجيني ، يتم تحديد اللبنات الأساسية للبروتينات ، الأحماض الأمينية ، من خلال مجموعة من ثلاثة “أحرف” في الحمض النووي الريبي المرسال المشفر بواسطة الحمض النووي ، وتشكيل كودون. يتم تحديد بعض الأحماض الأمينية من خلال العديد من الكودونات المترادفة ، ولكن الخلايا بشكل عام “تفضل” أحدها ، مما يعني أنها تترجمها بشكل أكثر كفاءة من غيرها لدمجها في تسلسل البروتين. وبالتالي ، فإن الحيلة تكمن في اختيار الكودونات الأكثر ملاءمة للترجمة ، مما يزيد من إنتاج الخلية للبروتين المقابل.
تسلسل الحمض النووي الريبي
من الممكن أيضًا جعل تسلسل الحمض النووي الريبي الأول مترجمًا بواسطة الخلية لجعل البروتين – “التسلسل الرئيسي” – يزيد من ثبات الأخير. يمكن لتسلسلات قيادية معينة أن تحدد البروتين باعتباره جزءًا من تلك التي يجب أن تفرزها الخلية في الوسط خارج الخلية ؛ هذا التوسيم مرغوب فيه لأنه يسمح للخلايا المناعية بمواجهة البروتينات الغريبة داخل وخارج الخلايا المنقولة. تؤدي الحالتان إلى استجابات مناعية مختلفة قليلاً ويزيد الجمع بينهما من المناعة الكلية التي ينتجها اللقاح.
التطور الأخير هو أن المواد المساعدة ، التي تضاف عمومًا إلى اللقاحات المعتادة ، لتحفيز الجهاز المناعي يمكن أن توجه الاستجابة المناعية إلى شكل واحد بدلاً من الآخر. على سبيل المثال ، يمكنهم تعزيز إنتاج المزيد من الخلايا التائية ، التي تبحث عن الخلايا المصابة وتقتلها في الجسم ، بدلاً من إنتاج الخلايا البائية ، التي تطلق الأجسام المضادة ، مما يمنع مسببات الأمراض من دخول الخلايا. وهكذا ، يزيد Vaxfectin كمية الأجسام المضادة المنتجة استجابةً للقاح إنفلونزا DNA بمقدار 200 مرة. يتم استخدام مادة مساعدة أخرى ، Resiquimod ، لتحفيز استجابة مناعية تعتمد على الخلايا التائية والأجسام المضادة.
لقاحات الحمض النووي : المواد المساعدة في القانون
علاوة على ذلك ، بدلاً من إضافة مواد مساعدة إلى الصيغة النهائية للقاح ، والتي تطرح أحيانًا مشكلة استقرار ، يمكن لمصممي لقاحات الدنا دمج الجين الذي يشفر الجزيئات المساعدة مباشرةً في بلازميد اللقاح. ثم تقوم الخلايا التي تدمج البلازميدات بتصنيع المادة المساعدة وكذلك بروتينات اللقاح. عند إضافة مادة مساعدة مشفرة جينيًا إلى لقاح الحمض النووي ، حتى عندما تكون البلازميدات قد تم تحسينها بالفعل ، فإنها تزيد من الاستجابات المناعية بمقدار خمسة أضعاف.
علاوة على ذلك ، وبسبب أصلهم البكتيري ، فإن البلازميدات لها قوة مساعدة جوهرية. في الواقع ، يتعرف الكائن الحي على تسلسلات معينة من الحمض النووي البكتيري (تسلسل CpG) على أنها إشارات خطر ، ويؤدي التعرف عليها إلى تنشيط الآليات الالتهابية التي تزيد من قوة الاستجابات المناعية.
مع البلازميدات المُحسَّنة وأنماط التوصيل المُحسَّنة
مع البلازميدات المُحسَّنة وأنماط التوصيل المُحسَّنة ، كانت تقنية الحمض النووي العاري تستعد للعودة مرة أخرى عندما واجهت التجربة المرحلية الفشل في عام 2009. والأكثر من ذلك ، فشل نهج الاختبار التدريجي. أصبحت لقاحات الحمض النووي واعدة بما يتجاوز التطعيم التقليدي ، على وجه الخصوص تقدم حلولاً علاجية في مجالات أخرى.
العديد من علاجات الحمض النووي أكثر تقدمًا من اللقاحات. على عكس الأدوية التقليدية ، التي غالبًا ما تأتي في شكل جزيئات صغيرة ، توفر علاجات الحمض النووي جينًا لعلاج مرض ما. ومع ذلك ، على عكس العلاج الجيني ، لا يندمج البلازميد بشكل دائم في الجينوم الخلوي للمتلقي ، أو حتى يستمر في الخلايا ، متجنبًا المضاعفات .التي أعاقت تقدم العلاج الجيني القائم على العلاج الجيني.استخدام الفيروسات القهقرية (على سبيل المثال ، بسبب سلسلة من الناقل يندمج في أو بالقرب من جين مهم للخلية المضيفة).
لقاحات الحمض النووي : تم تحقيق النجاحات الأولى في العلاجات القائمة
كما هو الحال في كثير من الأحيان مع التقنيات الجديدة ، تم تحقيق النجاحات الأولى في العلاجات القائمة على البلازميدات في الحيوانات. أحد هذه الأدوية ، الذي تمت الموافقة عليه بالفعل في الولايات المتحدة لاستخدامه في الخنازير ، يهدف إلى منع موت الجنين في الخنازير. عند إعطائه للأبقار الحامل وتحت التثقيب. الكهربائي ، يدخل البلازميد إلى خلايا الحيوان ويشفر إنتاج هرمون النمو المطلق للهرمون ، مما يعزز بقاء الجنين الحامل. يتطلب هذا العلاج حقنة واحدة فقط ، مما يبشر بالخير للعلاجات البشرية.
تجري تجارب سريرية مختلفة للعلاجات القائمة على الحمض النووي (انظر الجدول أعلاه). الأول هو دمج الجينات المشفرة لعوامل النمو ، من أجل تعبئة الخلايا الجذعية لعلاج قصور القلب الاحتقاني. يستخدم آخر البلازميد الذي يشفر عامل النمو igf-1 ؛ الهدف هو علاج تأخر النمو في المرضى الذين يعانون من نقص المناعة المشترك الشديد المرتبط بالكروموسوم X. تتناول تجربة ثالثة نقص تروية الأطراف الحرج من خلال توفير عوامل نمو لأوعية دموية جديدة .في الجسم ، ونأمل في تجنب البتر.
تجمع فئة مختلفة من العلاجات
تجمع فئة مختلفة من العلاجات ، العلاج المناعي البيولوجي للحمض النووي ، بين أفضل جوانب علاجات الحمض النووي واللقاحات. يحث الجين الذي يحمله البلازميد المُدخل الجسم على تطوير استجابة مناعية ضد الورم أو العدوى الفيروسية المزمنة. تستخدم إحدى التجارب الأولى ترميز الحمض النووي .للبروتينات الفيروسية لخداع الخلايا المناعية لمهاجمة الأورام التي تسببها فيروسات الورم الحليمي البشري (pvh). تظهر النتائج الأولى. أنه في نصف من عولجوا ، تستهدف استجابات الخلايا التائية بروتينات فيروس الورم الحليمي البشري ، وأن أكثر من 90 .في المائة تنتج كميات كبيرة من الأجسام المضادة. وتهدف تجربة أخرى جارية إلى اختبار العلاج المناعي المستند إلى الحمض النووي ضد فيروس التهاب الكبد C. في كلتا الحالتين ، كانت النتائج الأولية مشجعة.
في العلاج المناعي ، تعتبر التطبيقات البيطرية أكثر تقدمًا من الدراسات السريرية. وبالتالي ، فإن علاج سرطان الجلد المتقدم في الكلاب يزيد من متوسط وقت البقاء على قيد الحياة ستة أضعاف.
